A história de Mass Effect 3 se inicia logo após os eventos do segundo jogo da franquia, e começa de forma destruidora. Os Reapers, criaturas extraterrestres que têm como hobby destruir planetas e exaurir seus recursos naturais, invadiram a Terra e estão prestes a extinguir a vida humana do local. A esperança de nossa raça está nas mãos do Comandante Shepard, protagonista da série e principal carta na luta contra os invasores.